骨质疏松症(osteoporosis)是一种进行性骨骼疾病,其特征为骨密度降低和骨组织微结构改变。尽管其发病因素、有许多,但已确认其是骨重构过程失衡的结果。骨质疏松症患者不仅容易
骨折,而且难以修复给患者带来疼痛、骨骼变形等多种问题,目前全球发病率已超过25%。骨质疏松症的洽疗药物种类繁多,作用特点也各不相同.临床治疗选择与应用较为复杂。骨质疏松症治疗药物根据其主要作用机制可分为三大类:抑制骨吸收药物、促进骨形成药物和骨健康基本补充剂,本文主要介绍前两类药物。
1、抑制骨吸收药物
1.1双膦酸盐类(bisphosphonate)
双膦酸盐类药物至今已发展成为最有效的骨吸收抑制剂。双膦酸盐类药物能抑制破骨细胞介导的骨吸收,有效增加骨密度。其主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收:①抑制破骨细胞前体细胞的分化和募集。从而抑制破骨细胞的形成;②促进破骨细胞凋亡;③直接抑制破骨细胞活性;④干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号;⑤通过成骨细胞介导,抑制破骨细胞活性。双膦酸盐类药物也是目前恶性
肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。迄今为止,双膦酸盐类药物已发展到了第三代。
1.1.1阿仑膦酸钠 研究证明,阿仑膦酸钠对男性骨质疏松症的疗效与对绝经后女性骨质疏松症患者的疗效接近,是目前惟一可以增加男性骨质疏松症患者骨质量的药物,也是FDA惟一批准既可用于骨质疏松症女性患者又可用于男性患者的药物。
1.1.2
唑来膦酸 唑来膦酸是异环型第三代双膦酸盐类药物,其作用强度约为第二代双膦酸盐类药物的800倍。临床研究表明,唑来膦酸在改善
乳腺癌、
肺癌、
前列腺癌、
多发性骨髓瘤等骨转移并发症,控制病情,预防骨转移并发症如病理性骨折、脊髓压迫症、高钙血症和提高患者生存质量等方面具有重要作用。目前临床上用于辅助治疗发生骨转移的
癌症患者,以缓解发生高钙血症、骨痛和骨折危险;还可用于预防恶性肿瘤引起的骨骼相关疾病,延缓骨转移的发生。
1.1.3伊班膦酸盐 伊班膦酸盐是目前第一个可直接静脉注射而不易引起肾功能损害的双膦酸盐类药物。与其他双膦酸盐类药物相比。伊班膦酸盐只需较低剂量即可产生相应的疗效。其具有以下特点:①可以治疗各种肿瘤相关或骨代谢异常引起的顽固性骨痛,显著减少骨骼相关事件的发生。②静脉注射负荷剂量伊班膦酸盐疗效显著。③安全性和耐受性好。④具有13服和静脉注射两种剂型。
1.2选择性雌激素受体调节剂(SEAM)
1.2.1 雷洛昔芬(raloxifene) 雷洛昔芬对雌激素受体有高度亲和力,对骨骼、脂肪和脑组织起雌激素受体激动作用,对子宫和乳腺起雌激素受体拮抗作用。2001年美国FDA批准本品为防治骨质疏松症用药,其可显著提高骨量,有效调节过快的骨转换率,防止健康及骨质疏松绝经妇女的骨质丢失,并可降低脊椎骨折发生率。
雷洛昔芬可降低骨质疏松症绝经妇女的骨折发生率。大规模双盲研究证实,对雷洛昔芬过敏的患者和可能妊娠的妇女禁用,肝肾功能不全的患者应慎用。
1.2.2巴多昔芬(bazedoxifene) 新一代SERM巴多昔芬,可竞争性抑制1713一雌二醇与雌激素受体ERoc和ER13的结合,对骨骼有雌激素激动剂活性,能改善脊椎和髋部的骨密度,故能显著降低骨质疏松症绝经妇女的椎骨骨折风险。其主要适应证为预防和治疗绝经期后骨质疏松症。目前进行的多中,L,III期临床研究显示,巴多昔芬联合雌激素可预防骨质丢失,且不会刺激乳腺或子宫。
1.2.3拉索昔芬(1asofoxifene) 拉索昔芬是目前为止所发现的最强效的SERM之一。研究证明,拉索昔芬可更有效地改善绝经后妇女脊柱骨密度。长期II期临床研究数据还表明,拉索昔芬治疗2年具有持续骨密度改善作用,并能较雷洛昔芬更显著改善如骨再吸收和腰椎骨矿物密度等骨质参数。拉索昔芬较雷洛昔芬尚有更大程度减低患者LDL.C的效能。该药物的研发公司辉瑞制药2007年在日美欧各个国家和地区同时进行上市申请。现正在进行绝经后骨质疏松症防治的IⅡ期临床研究。
2.促进骨形成药物
甲状旁腺激素可以调节骨代谢,直接刺激成骨细胞和破骨细胞,低剂量可促进骨骼重建,使新的骨组织沉积在骨膜、表皮内层和小梁的表面,增加骨强度,改善骨微结构,减少骨折;但高剂量可导致骨量丢失,出现纤维性骨炎等。
特立帕肽(teriparatide)2002年获FDA批准上市。其为合成多肽激素,主要用于治疗骨质疏松症,是目前针对成骨治疗的最有前景的骨质疏松症治疗药物。但有报道称,长期应用本品少数病例出现持久性的高钙血症和高尿钙症,还有肾功能减退。关于特立帕肽治疗骨质疏松症的系统评价显示,特立帕肽可明显升高腰椎、股骨颈及总体的骨密度,可降低椎体和非椎体骨折率并改善骨微结构。甲状旁腺激素(PTH)使用禁忌包括佩吉特骨病、肿瘤骨转移和骨恶性肿瘤病史、高钙血症者以及儿童、孕妇、哺乳期妇女,其不良反应有恶心、头痛、关节痛等轻微不适。
3.其他
锶盐为一种双重作用的骨形成剂(DABA),可保持骨更新的速度,在保持骨形成的同时减少骨吸收,改善骨骼的机械强度,但不影响骨骼的矿化并不改变骨结构的晶体。所以锶盐是一种对骨代谢具有双向调节作用的药物。
雷尼酸锶(strontiumranelate,Protelos)为Servier公司开发的一类新型抗骨质疏松症药物,2004年11月在爱尔兰首次上市,随后在其,他欧洲国家和地区及澳大利亚等获准作为一线药物治疗绝经后骨质疏松症,以降低椎骨和髋骨骨折的危险。雷尼酸锶是惟一具有双重作用机制的新一类抗骨质疏松症药物,具有刺激骨形成、抑制骨重吸收的双重作用,能降低骨折风险,增强骨强度与骨密度,克服了以往药物作用单一的弊端,不影响骨骼矿化,不改变骨结构晶体,对降低骨折风险、增强骨强度和骨密度疗效肯定,耐受性好,且不良反应小,有良好的应用前景。